第三代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌中的药品临床综合评价研究方案
第三代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌中的药品临床综合评价
研究方案计划书
研究单位：某省人民医院药学部
时间：2023年12月
一、研究背景
药品临床综合评价是促进药品回归临床价值的基础性工作，新一轮党和国家机构改革将开展药品临床综合评价确定为卫生健康部门的法定职责，《“健康中国2030”规划纲要》《“十三五”卫生与健康规划》等文件也对药物临床综合评价提出了明确要求。
药品临床综合评价的开展，充分运用到卫生技术评估方法及药品常规监测工具，同时融合循证医学、流行病学、临床医学、临床药学、循证药学、药物经济学、卫生技术评估等知识体系，综合利用药品上市准入、大规模多中心临床试验结果、不良反应监测、医疗卫生机构药品使用监测、药品临床实践“真实世界”数据以及国内外文献等资料，围绕药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等进行定性、定量数据整合分析。
2021年12月，《抗肿瘤药品临床综合评价技术指南》颁布，用于国家及省级抗肿瘤药品临床综合评价的技术指导，同时为医疗卫生机构、科研院所、大专院校、行业学（协）会等主体开展抗肿瘤药品临床综合评价相关研究提供技术规范和流程指引。指南明确提出针对安全有效性评估，应采取二手证据（文献分析等）与一手证据（临床试验研究、定性访谈等）分析相结合方式开展，基于二手证据评估结果，确定一手证据评估需求，定义评估问题及关键指标，建立基于临床一手数据分析的评估方案。自此，基于临床一手数据分析的药品临床综合评价的研究地位逐渐提高。
《Ⅳ期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂中国治疗指南（2023版）》显示,在中国，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理类型，占全部肺癌患者的80%~85%，包括腺癌、鳞癌等病理亚型。近年来，随着表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现和相关酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的成功研发，EGFR基因敏感突变阳性Ⅳ期NSCLC患者的治疗效果得到了很大改善。第三代EGFR‑TKIs包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼。另外，还有多个国产第三代 EGFR‑TKIs 正在进行临床试验 ，如瑞齐替尼（BPI‑7711）、利厄替尼（ASK120067）、奥瑞替尼（SH‑1028），另外还有针对 EGFR 20ins突变的莫博赛替尼和舒沃替尼也已经获批上市。随着陆续获批上市的EGFR‑TKIs种类越来越多，如何选择具体药物给临床应用带来了一些困惑。
目前，针对第三代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌中的药品临床综合评价研究，未见国内研究发表。
二、研究目的
本研究拟通过系统的、多学科的方法，采取二手证据（文献分析等）与一手证据（临床试验研究、定性访谈等）分析相结合研究方式，以安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等六个维度为主要评价维度，从医学、社会、伦理以及经济等方面内涵，对第三代EGFR-TKIs，在晚期非小细胞肺癌适应症，进行的多角度综合评价，并通过评价最终得到临床药品遴选的综合意见和建议。
三、研究内容
（一）药品创新性
创新通常代表着该药在相同适应症药品中疗效的不可替代性，药品与参比药品相比对于临床需求满足程度及鼓励国产原研创新的情况等。
药品的创新性可从以下四方面进行考察：即药品技术信息、临床应用、安全性性、药品市场情况等：
1. 药品技术信息
主要考察药品上市日期、专利、认证及获得奖励或保护资质等（由企业提供）；
具体指标可包含：
l 技术优势（如作用机制、主要成分等）
l 与疗效相关的认证
l 与疗效相关的专利
l 其他保护
l 奖励
l 是否遭遇专利异议
2. 临床应用
主要考察药品与同通用名药品相比的不可替代性（由医务工作者提供）；
具体指标可包含：
l 与同类药品中其他通用名药品相比，是否满足了未被满足的临床需要，改善了该疾病领域的治疗
l 与同通用名仿制药相比，剂型、规格等方面是否具有临床显著优势
l 与同通用名仿制药相比临床疗效是否具有显著优势
l 与同通用名仿制药相比临床需求满足程度
l 患者使用方面是否提高了依从性、患者预后、患者生活质量
3. 安全性
主要考察上市后药品临床使用需求及风险，如临床不良反应（由医务工作者提供）；
具体指标可包含：
l 临床不良反应情况（可包含频次、严重程度）
l 临床使用安全性
4. 市场情况
主要考察同类药品创新研发情况和药品改善临床需求的作用和进步意义（可通过文献调研）；
具体指标可包含：
l 同治疗领域药品研发技术水平
l 药品注册分类
l 是否提出新的适应症
l 专利期限
l 其他
（二）药品可及性
药品可及性是药品临床综合评价的重要组成部分，通常代表着患者能够以可承担的价格，安全、实际的获得对症、高质量、在文化习俗上可以接受的药品，并可以方便的获得合理使用该药品的相关信息。
药品可及性主要涉及药品价格水平、药品可获得性及药品可负担性三个方面。
1. 药品价格水平
药品价格水平可由国内药品采购价格与最近一年国际同类型药品价格比较获得，必要时应了解医保报销情况以判断患者实际支付水平（可通过文献调研或企业提供）；
具体指标可包含：
l 国际参考价MPR
l 药品采购价格
l 医保目录准入情况
l 基药目录准入情况
l 药品零售价格
l 国内同通用名仿制药市场零售价格/采购价格
2. 可获得性
药品可获得性可由医疗机构药品配备使用情况或有无短缺情况等反映（由医务工作人员提供）；
具体指标可包含：
l 医疗机构药品配备情况
l 是否出现药品短缺
l 临床使用需求（如使用量、使用频次）
3. 可负担性
药品可负担性可由人均年用药治疗费用占城乡居民家庭年可支配收入比重（%）体现（由文献调研获得）；
具体指标可包含：
l 致贫率
l 灾难性支出评价
l 按人均收入（通过计算人均年用药治疗费用占城乡居民家庭年可支配收入比重（%）体现。根据该疾病治疗药品的价格、日用量和疗程可计算出治疗费用，我国城镇和农村居民的人均可支配收入参考国家统计局.
l 医保报销情况
（三）药品适宜性
A、药品技术特点适宜性
（a）药品标签适宜
1、内容标注的完整性
根据《药品说明书和标签管理规定》相关条例要求，药品的外标签与内标签上所标识的内容均应依据药品说明书，需与药品说明书的相关内容保持一致，且应尽可能保证标注内容的完整性，以便相关从业人员及患者可以了解此药品的基本信息。
（1）外标签：应注明药品通用名称、组成成分、规格、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏条件、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。若因包装尺寸的限制，不能完全注明适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项的，应在外标签上标出主要内容的名称并在其后注明“详见说明书”的字样。
（2）内标签：药品的内包装通常会小于外包装，可用标识范围也相对较小，因而内标签的标注可较外标签进行适当地简化。需注明药品的通用名称、规格、适应症或者功能主治、用法用量、生产日期、产品批号、有效期、生产企业等内容。对于部分药品因包装尺寸过小而无法呈现上述相关信息的，不需完全标识出上述信息，但必须标注出药品的通用名称、规格、产品批号、有效期。
2、内容分布的合理性
（1）外标签：在上述的药品标签内容中，药品的通用名称应标识在包装最醒目的位置，占据包装的主要部分但不能影响其他信息的标识，药品的组成成分、规格、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏条件可根据包装的尺寸合理规划，统一有序地标识在包装的适当位置。药品的生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业应与上述信息分开，统一标识于包装上的另一位置。
（2）内标签：根据药品内包装的不同，可采用不同的标识方法，同样要求药品通用名称醒目，其他相关信息有序规范排列在通用名称的两侧或下方，不可影响通用名称的标注。
3、内容的规范性
部分药品存在一药多名的情况，对此，在进行标签标注时应尽可能使用通用名称，可将其他的名称呈现在药品说明书中，而不在标签中罗列。标签上的内容应符合药品信息的记录规范，且应使用统一的记录标准。此外，药品外包装上需在统一的部位标识出药品的“处方药”或“非处方药”属性。
4、药品基本信息的直观性
药品的通用名称应当使用最明显的标识呈现出来，其余各部分内容的名称应与其后的具体内容进行区分，使从业人员及患者能直观地通过内容名称对包装上相关部分的内容进行定位。将组成成分、规格、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏条件等药品本身的基本信息，与生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等药品的生产信息以不同的标识方法进行区分。
5、内容的可读性
各项内容的标注均应尽可能的简明直观，对于国内药品，其标签内容的标注应使用汉字，保证大部分受众人群能通过标签上的内容直观的获取此药品的相关信息。
6、包装视觉效果的舒适性
标签的整体颜色、图案、文字搭配应尽可能的协调，避免图案过大或颜色过深而对标签的内容造成遮挡，字体的大小以能被大部分人群辨认为宜，不可过小或过大。儿童药品的包装应明显区别于成人药品，选择适合儿童群体特殊需求的包装。
（b）药品说明书内容适宜
1、内容的完整性
药品说明书上应包括药品的名称、组成成分、适应症、用法用量、不良反应、禁忌、特定人群、药理毒理、药代动力学、贮藏条件、注意事项这12项内容。
2、内容的科学性
每项内容的信息均应具有相应的科学证据支持和明确的数据来源。
3、内容的直观性
每项内容的名称标识应与其后具体内容的标识有明显区分，能通过名称的标识直接对相关信息进行定位。
4、内容的可读性
相关从业人员及患者在获取药品后，除药品的药理毒理、药代动力学2项内容需要具备专业知识的人群进行判读外，其余10项内容的相关信息均能被非专业人员理解。
（c）储存条件适宜
1、药品运输储存适宜
药品对转运过程中的储存条件适应性好，无需特殊的储存方式。
2、医院或药房储存适宜
药品对医院或药房的储存环境无特殊要求。
3、患者储存适宜
患者居家或外出时对此药品的储存方便，无需采取的储存方式。
B、药品使用适宜性
（a）临床使用适宜
药品的规格符合临床中对该药品的使用需求。
1、用法用量适宜
临床中药品的用法用量与药品说明书中药品的用法用量相符。
2、单次用药适宜
临床中此药品的单次用量是药品规格的整数倍。
3、用药疗程适宜
临床中此药品的用药疗程是药品剂量的整数倍。
4、药品适用人群适宜
临床中药品的使用情况符合药品说明书中对药品适应症、禁忌、不良反应、特定人群的记录。
5、 药品使用符合临床指南规范
临床中对该药品的使用符合相关临床指南规范中的要求。
（b）患者使用适宜
1、药品的使用途径适宜
除初次使用外，患者能在无指导的情况下自行使用此药品，且使用的途径方便。
2、药品的使用间隔适宜
该药品无特殊的使用时间间隔要求。
上述内容以量表的形式进行评价（量表的制定仿照的是方法学质量评价中“高偏倚风险”“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”三个分类，但是与这个不同，方法学质量评价是对文献的评价，所以会存在不确定的内容，但是这里是对药品的评价，药品的信息在药品上是可以找到的，所以就按照“好”“中”“差”三个角度来进行评分，分别对应“3分”“2分”“1分”。但是此处的量表如果要进行评分的话需要一个评分的标准，在考虑是不是可以选择一些相对来说不是很重的项目，定为“2分”，重要的内容定为“3分”，然后进行汇总，这个作为评分的基准线，然后对基准线以上的分数再进行分数段的划分，多少的范围说明这个药品的适宜性是良好的，多少的评分说明是优秀的（基准线以下的药品说明适宜性不佳，所以没有考虑对它进行分级）。
(四)有效性
说明书中对有效性的描述，临床试验证据，临床指南中地位，药监局评审意见
（五）安全性
说明书中对安全性的描述，药监局数据和评审意见，发表的药品安全性文献
（六）经济性
医保局对于药品经济性的评价，伏美替尼已经进入医保目录
四、研究方法
1.文献调研（二手数据）
利用中国知网、万方数据库、web of science平台数据库（含Medline数据库）、EMBASE数据库、Elsevier、Wiley等主要数据库，检索相关主题文献，并对文献进行分类整理和筛选。时间范围为所有年度，文献类型包括综述（review）、论文（article），不含通信（letter）与会议信息。
根据数据库检索结果以及人工甄别，剔除数据库中收录的中文文献、无全文链接的文献，并根据药学信息、临床安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性进行分类，建立相应的数据集。
各章节文献采用不同的筛选和评价方法进行评价：
对药品安全性的评价以系统评价的方法为主，基于公开发表的资料做出评价。由于安全性研究中有大量观察性研究，因此安全性文献质量评价工具需结合观察性研究工具。
此外，安全性信息收集存在发表文件外的单独渠道，安全性评价还结合药品监管部门和生产厂家收集的药品不良反应信息；
对药品有效性的评价有较为成熟的循证医学方法，本研究基于循证医学标准将临床研究证据分类分级，选择高质量证据作为评价结果；
经济性评价采用系统评价方法，以现有发表的高质量药物经济学评价文献为素材，采用药物经济学研究质量评价工具评价筛选证据，做出综合评价。
2.临床一手数据分析
如果研究用药没有进入该医院采购系统，可以临时采购研究用药。基于上述二手证据评估结果，确定一手证据评估需求，定义评估问题及关键指标，建立基于临床一手数据分析的评估方案。
3.专家定性访谈
开展专家意见咨询和访谈，对于文献调研初步形成的药品综合评价报告内容进行修订及补充，确定纳入药品综合评价体系的价值维度和评价指标、完善各指标的具体评价标准和评价方法，形成较为完善的综合评价方法和体系。
４.德尔菲法
选择从事药品综合评价工作并且实践经验丰富的专家，通过向专家发放两轮专家咨询问卷的方法，形成有效地趋向统一的意见，完成对评估指标体系进行初步修正。第一轮咨询问卷内容为初步构建的药品综合评价指标体系，专家可以自行对药品综合评价指标体系条目进行选定及补充。结合专家意见整理形成修订后的药品综合评价指标体系。第二轮咨询问卷，针对修订后的药品综合评价指标体系，请专家进行二次筛选，完善层次关系，建立最终的评价指标体系。
５.临床药品遴选评分表
基于评价指标可以开发出，三级公立医疗机构用药目录遴选评价表这一类的工具。
６.针对药品经济性的研究方法
基于临床数据，最终确定成本效果分析或最小成本分析，如临床数据显示，研究用药与参照药品相比，临床疗效存在显著性差异，则使用成本效果分析方法；如临床数据显示，研究用药与参照药品相比，临床疗效不存在显著性差异，则使用最小成本分析方法。研究均进行基础分析和敏感性分析。
基础分析中，如果研究用药与参照药品来说，成本降低而疗效增加，说明研究用药，相对于参照药品来说，是绝对优势方案；如果研究用药，相对于参照药品来说，成本增加，但疗效降低，说明是绝对劣势方案；当研究用药，相对于参照药品来说，成本和疗效均增加，则研究用药是否具有经济学优势，需要进一步分析。增量分析的主要产出指标为增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），在药物经济学分析中，评价ICER值是否可以接受，需要引入一个阈值λ。即如果ICER小于λ，则试验组的方案可取，反之则不可取。研究中考虑参数的不确定性，处理不确定性的方法包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。
五、预期产出
《以伏美替尼为代表的第三代EGFR-TKIs在晚期非小细胞肺癌中的药品临床综合评价》研究报告一份。
六、研究周期
研究阶段 | 时间 | 研究内容 |
文献调研 | １个月 | 查询文献，进行文献和信息梳理 |
专家研讨 | 几天 | 根据文献资料梳理结果，举行专家研讨，汇总专家意见，进行循证数据的纳入与剔除 |
资料整理、数据分析 | 与文献同时进行 | 整理专家意见，并进一步丰富研究内容；进行数据整理分析 |
报告初稿 撰写 | 待定 | 开展专家调研，根据文献调研及专家研讨撰写报告初稿 |
报告终稿 | 待定 | 根据研究结果，再次获取专家修改意见，根据专家意见修改并形成报告终稿 |
基于研究规模、人力、预算等因素综合考虑，待商议。
七、研究组成员与科研力量
某省人民医院药学部，在智慧药学、药学门诊、药品临床综合评价、药学指南（专家共识）学术地位连续七年位居西南第一，共计发表学术论文1021篇，其中SCI论文272篇。
姓名 | 单位 | 职务 |
某省人民医院 | 行政主任 | |
某省人民医院 | 研究主任（项目统筹） | |
某省人民医院 | 研究员 | |
某省人民医院 | 研究员 | |
某省人民医院 | 研究员 | |
某省人民医院 | 研究员 | |
某省人民医院 | 研究员 | |
某省人民医院 | 助理研究员 | |
某省人民医院 | 助理研究员 |
八、项目预算
服务内容 | 服务提供者 | 单价（元/人/天） | 人数 | 时间（天） | 价格（元） | |
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